## 10.1 证据验证了核心论点，并对两项关键假设作出修正

**三项确认。**

四种设计范式（design paradigm）各自具有独特的工艺特征（process signature）——共价串联siRNA（covalent tandem）额外增加2–3个合成步骤及一种接头亚磷酰胺单体；多价GalNAc簇（multivalent cluster）额外增加2–6个汇聚式偶联步骤；二价分支构建体（di-valent scaffold）则使核酸酶P1与核糖核酸酶T1图谱分析（nuclease-P1 and RNase-T1 mapping）从辅助性检测变为强制性要求 [src_A08, src_A06, src_E12]。相较于单靶点21聚体，任何范式在工艺上均非中性。制造体系（manufacturing stack）论点经跨范式证据检验后依然成立。

中国的平台推进速度是真实的。BEBT-701（AGT + PCSK9双靶点）已于2026年1月在国家药品监督管理局（NMPA）IND批准下完成首例患者给药 [src_E08, src_A14]。锐博、Argo及Sirnaomics各平台均具有差异化的工艺特征，需要定制化的上游供应体系；截至2025年中，中国小核酸领域的交易价值已超过360亿美元 [src_E32]。一旦进入任一平台的合格供应商体系，即可形成3–5年的深度供应关系。

药品审评中心（CDE）2026年第21号通告已正式生效——这是全球首个明确将酶连接（enzymatic-fragment ligation）认定为寡核苷酸药物合法生产方法的国家级监管文件 [src_B18]。中国在监管层面领先西方12–24个月，对于现在即着手资质认证的国内供应商而言，这是结构性的商业优势。

**两项修正改变了优先级排序。**

糖基转移酶（GT）级联反应的技术成熟度（TRL）须下调。SUGAR-TARGET糖基转移酶级联反应（SUGAR-TARGET glycosyl-transferase cascade）所有四轮循环复用数据均来自不足2 mL的实验室规模 [src_C05]；在100 mL–1 L填充床色谱柱（packed-bed column）放大过程中，微珠磨损（bead attrition）和压降效应（pressure-drop effects）在该规模下尚不可见。截至2026年4月，固定化糖基转移酶级联反应的TRL实为5–6级，而非6–7级。对于资源充足的进入者而言，该路线达到TRL 8级尚需24–36个月。

Codexis ECO Synthesis平台的适用范围须精确界定：该平台覆盖链连接（strand ligation），不涵盖GalNAc簇连接（GalNAc cluster attachment） [src_E43]。GalNAc偶联的固定化生物催化缺口至今无人填补——ECO Synthesis平台无法解决这一问题，西方或中国供应商均未提供经验证的捆绑解决方案。这一缺口，而非连接环节，才是差异化程度最高的市场切入点。

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