## 反驳证据：固相合成为何不会快速衰退

制约转型速度的力量有三。其一，监管惯性：所有已获批的siRNA治疗药物均采用固相合成（SPOS），阿尔尼拉姆法规事务CMC高级总监在2026年3月OPT大会上就"酶连接（enzymatic ligation）寡核苷酸合成的技术与监管考量"发表演讲，明确指出FDA尚无正式指南，行业仍在摸索监管路径。其二，规模产能：Codexis的ECO GMP生产中心最早要到2027年底才能投入运营；三家合同开发与生产组织（CDMO）验证合作伙伴——Bachem、Nitto Denko Avecia、ST Pharm——目前仍处于商业GMP批次评估阶段。2026至2027年间需要10 kg以上批量的III期项目，根本没有经过验证的商业化酶连接货源，只能回归SPOS。其三，构建体多样性：鸡尾酒制剂方案（两条21-mer共同给药、无共价连接臂）对SPOS的链长没有任何挑战，仍是最简洁的CMC路径，在当前双靶点管线中占据相当大的比例。

这场转型将以构建体类别为单位分步推进。酶连接将率先占据>40 nt组装构建体及复杂骨架的市场；液相合成（LPOS）将承接大批量单链商业化生产；高度修饰的短链片段则将长期留在SPOS体系内——当前管线中的大多数品种，至少在2028年前仍将依赖SPOS。

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