## 10.3 未来24个月内可能重塑优先级排序的三类触发因素

**技术触发因素。** 若TdT无模板RNA合成达到GMP就绪状态，能够合成完整的交替2'-F/2'-OMe 21聚体，则将动摇优先级5，并部分削弱优先级2——固相合成范式将从必选项变为可选项。现有数据显示，2'-OMe-UTP的kcat/Km为2.66 mM⁻¹min⁻¹，2'-OMe-ATP为47.49 [src_B10]；这一瓶颈在24个月内突破的概率极低。若应变促进叠氮–炔烃环加成（SPAAC）在多公斤级规模上实现与铜催化叠氮-炔烃环加成（CuAAC）的成本平价，铜残留合规压力将有所缓解，优先级4的采用时间表随之后移，但不会被取消。

**监管触发因素。** FDA发布寡核苷酸CMC通用指南——截至2026年4月尚未出台 [src_J01]——将消除文件层面的不确定性，进而加速西方市场对酶连接技术（优先级3）的采纳。若EMA寡核苷酸指南终版明确将ICH Q13适用于酶法流动合成，固定化生物催化（优先级4）在欧盟监管申报中将获得明确的合规背书。

**商业触发因素。** 一旦任何单分子双靶点项目进入III期临床——ARO-DIMER-PA是目前最接近的候选——亚磷酰胺单体与GMP级质控酶组合将被迫同步完成III期规模的资质认证，由此产生的供应压力将令五个工艺节点中率先完成GMP认证的供应商全面受益。III期入组还将把优先级2（固相载体）的最低可行规模从50 kg/年推升至200 kg/年以上，中国CPG载体替代窗口的开启也将随之提速。

---

资质认证流程需要18至48个月，具体取决于切入时机，且该周期与临床结果无关。若供应商等到III期确认后才启动GMP认证，将比实际供应需求落后3至4年。目前已有三个双靶点项目进入临床阶段。制造业投资逻辑并不依赖某一特定临床赢家，只需其中任何一个取得进展即可。

---
