## 5.2 吡喃糖、核糖呋喃糖与二胺骨架在三天线GalNAc领域的竞争，是横向的骨架之争，而非臂数之争

三价GalNAc的工程化前沿，争的是骨架几何构型，而非糖基数量。Arrowhead的NAG37吡喃糖（pyranose）核心、Dicerna/诺和诺德的核糖呋喃糖G5构建体，以及Li等人（2024年）的二胺骨架，均保留了三GalNAc簇结构，但在间隔臂刚性和制造步骤数上各有取舍。各公司平台对应不同骨架：阿尔尼拉姆的GalNAc-siRNA药物采用L96（tHP/吡喃糖核心）；Dicerna历史管线及诺和诺德在研品种采用受限G5核糖呋喃糖；Arrowhead的TRiM™平台采用NAG37；Silence Therapeutics的mRNAi GOLD™则采用专有连接子，将GalNAc连接于正义链3'端 [src_A10][src_C02]。

Li等人制备的二胺骨架（TrisGal-6骨架）仅需三步保护反应即可构建三价簇，L96则需五步，制造成本因此下降 [src_A10]。啮齿动物体内头对头比较实验中，TrisGal-6偶联的靶向ANGPTL3和Lp(a)的siRNA，疗效与持久性与L96三天线GalNAc对照组相当甚至更优，尽管其体外去唾液酸糖蛋白受体结合亲和力更低 [src_A02][src_A10]。这一背离——体外Kd值较低，体内疗效反而更佳——挑战了"预组装簇几何构型决定疗效"的既有假设，转而指向体内药代动力学（更长的肝脏滞留时间、更好的内体释放）才是决定性因素。对于双靶点构建体而言，每条正义链均竞争去唾液酸糖蛋白受体容量，低亲和力的二胺骨架在较高联合载荷剂量下，反而可能降低受体饱和风险。

核糖呋喃糖G5系统以2'-O-甲基受限环作为骨架，与开链吡喃糖L96相比，血清稳定性更高，肝实质清除率也更优 [src_C02]。其与正义链3'端的磷酸二酯键在固相合成过程中直接引入，无需单独的偶联步骤。

四价及以上的GalNAc，生物学收益有限，合成代价却不低。第四条臂带来的去唾液酸糖蛋白受体亲和力提升幅度有限 [src_F01][src_E13]，不足以抵消汇聚偶联的收率损失：树枝状骨架上的四臂分支组装体，分支点偶联步骤的典型收率仅为70%～80%，低于工业化可重复生产所要求的每步偶联>90%的标准 [src_A09]。对于两条正义链已使分子量显著增大的双靶点构建体而言，五价GalNAc进一步增加了分析鉴定的复杂性，却无明确的生物学获益。
