## 3.2 靶点组合聚类：解剖学锁定效应催生心脏代谢单一格局

当前管线由三类靶点组合主导：

- **PCSK9 + APOC3**：ARO-DIMER-PA（临床阶段）；多个中国临床前项目。两种蛋白均由肝细胞独家合成，联合沉默可同时降低LDL-C和高甘油三酯血症 [src_A07]。
- **AGT + PCSK9 或 ANGPTL3 + AGT**：BEBT-701（临床阶段）；阿尔尼拉姆GEMINI-CVR（pre-IND阶段）。AGT仅在肝脏表达 [src_A14]，将其与调脂靶点配对，单次给药即可同时干预动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）最主要的两大风险因素。
- **补体靶点组合（CFB + C5；CFB + C3）**：Sirnaomics临床前项目。补体蛋白均在肝脏合成；Argo Biopharma的BW-40202（II期）以补体因子B（CFB）为单靶点，验证了补体通路的干预逻辑。

解剖学层面的驱动因素在于：去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）在每个肝细胞上约有500,000个结合位点，内吞循环周期约15分钟 [src_C04]。三价GalNAc簇的结合亲和力（Kd）为5–10 nM，比单价糖高出三个数量级 [src_E07]，可将注射剂量的100倍以上富集于肝脏。因此，任何可行的双靶点组合中，两个靶点均须在肝脏表达——否则其中一个靶点将无法达到治疗有效的沉默水平。正是这一解剖学约束，决定了心脏代谢领域的主导地位，也解释了为何中枢神经系统、肌肉和肾脏的双靶点项目至今未能突破临床前阶段。

**给药间隔作为化学成熟度的代理指标**：每6个月给药一次（Q6M）的目标，要求ASGPR介导的摄取效率和RNA诱导沉默复合体（RISC）装载的持久性均达到较高水平。ARO-ANG3在100 mg剂量下已实现Q3M至Q6M给药 [src_A11]；锐博生物RBD5044（APOC3 II期）单次注射后6个月随访期内APOC3敲低率维持在84% [src_E25]。上述数据为追求同等给药间隔的双靶点项目设定了化学成熟度基准：须采用三价或更高价态的多价GalNAc簇，并配合成熟的化学修饰模式——这对第8章所分析的亚磷酰胺单体和CPG载体形成直接的需求信号。

**中枢神经系统的例外**：目前已有一项公开发表的非肝脏单分子双靶点设计——一种靶向MutS同源物3（MSH3）和亨廷顿蛋白（HTT）的二价siRNA骨架，用于中枢神经系统给药（Khvorova/UMass，《核酸研究》2024年；src_A06）。该设计不含GalNAc，不依赖ASGPR，采用分支磷酸二酯骨架经鞘内给药。该项目目前处于研究阶段，尚无临床试验申请（CTA），其制造路线与基于GalNAc的双靶点siRNA完全不同。

---
