## 4.2 液相合成（AJIPHASE、Nitto CPOS）——已确立优势的领域

AJIPHASE®以可溶性锚定基团（带有>C10烷基链的苯基核心）取代固相载体，反应在均相体系中进行；每个循环结束后，产物在反溶剂中析出并经过滤收集，省去中间分离步骤[src_B14]。规模放大取决于反应釜容积，而非色谱柱几何尺寸。

该技术已有商业化记录。味之素生物制药服务（Ajinomoto Bio-Pharma Services）在日本和比利时以最高200 kg批次规模运行AJIPHASE®，用于PMO合成；美国FDA已批准一款未公开名称的寡核苷酸原料药通过AJIPHASE®进行商业化生产[src_B14]。针对标准21聚体siRNA，AJIPHASE®在色谱纯化后可实现60%收率、>90%纯度，与优化后的固相亚磷酰胺合成（SPOS）性能相当[src_E41]。《核酸研究》2025年液相寡核苷酸合成（LPOS）综述[src_B02]明确指出LPOS的优势场景：非分支构建体、15–40 nt的最优链长区间、批次规模超过约100 g——在此条件下，较低的单克溶剂成本足以覆盖开发投入。

LPOS在双靶点工作中存在明确局限。分支架构及高修饰密度构建体（交替2'-F/2'-OMe与GalNAc亚磷酰胺单体）需要更强效的偶联活化剂和更长的析出周期，在SPOS中处理更为便捷。2026年《Molecules》发表的液相GalNAc-siRNA组装论文证实了标准PCSK9靶向构建体从克级到千克级的可行性[src_C01]，但分支多价设计仍是一大挑战。

中国领先的寡核苷酸合同开发与生产组织兆维（Hongene）拥有48条固相合成线，单批产能1 kg，具备国家药品监督管理局/FDA/EMA资质认证[src_D09]。现有公开信息尚未证实兆维具备可与AJIPHASE®媲美的经验证LPOS能力；其平台以SPOS为核心，酶连接作为已披露的补充手段（见第4.3节）。对于需要在>100 g单链规模开展LPOS的中国管线而言，国内可选方案十分有限。
