## 8.1 特种亚磷酰胺单体：四类单体多样性是每种双靶点构建体的入场门槛

双靶点siRNA构建体至少需要三类不同的亚磷酰胺单体——2'-OMe、2'-F以及GalNAc-亚磷酰胺——通常还需要第四类（锁核酸或硫代磷酸酯修饰剂），方能达到临床开发所要求的核酸酶抗性谱 [src_D03]。这一单体多样性要求并非设计偏好，而是IND申报材料化学稳定性规范的必然结果。构建此类分子的前提是单体纯度：GMP级原料的行业基准为HPLC面积归一化纯度≥99.5%——即便0.3%的杂质所引入的偶联效率损失，在21聚体链合成过程中也会以乘积方式累积 [src_D13]。

全球三大供应商——Ajinomoto OmniChem、ChemGenes和兆维（上海奉贤）——共同掌控着GMP认证亚磷酰胺产能的大部分份额。兆维在奉贤建有48条生产线，具备公斤级批次产能，并通过国家药品监督管理局、FDA及EMA认证，标准2'-OMe单体HPLC纯度报告值≥98%，全品类亚磷酰胺年总产能为58公吨 [src_D09]。亚磷酰胺市场整体规模估计在2024年为8亿美元，预计以10.6%的复合年增长率增长至2035年的27亿美元，siRNA寡核苷酸约占当前需求的45% [src_D15]。亚太地区需求预计以15.2%的复合年增长率增长至2035年，增速居全球各地区之首 [src_I01]。

国产替代缺口并不均匀。2'-OMe和2'-F单体方面，兆维及国内次级供应商（芜湖华仁、天津奥利法）在研究和中试规模上已可实现纯度对标。缺口更大的是化学专有性更强的单体品类。GalNAc-亚磷酰胺合成需要经过验证的三天线簇合成路线，且每步汇聚式偶联收率须>90% [src_C07]；锁核酸亚磷酰胺仍受Qiagen专利保护——目前尚无中国厂商在FDA或EMA公开披露锁核酸亚磷酰胺的DMF备案。每类修饰单体的最低可行GMP规模为≥10 kg/年；兆维在2'-OMe和2'-F方面已达到这一门槛。中国境内cGMP质量的GalNAc-亚磷酰胺仍处于商业化前阶段：合成化学已有验证，汇聚式三天线簇合成路线在技术上已通过确认 [src_D02]，但氨解保护基脱除稳定性验证（55°C × 16h）、cGMP文件深度以及IND申报所需的批间质量证书（CoA）特异性等要求，将商业可行的供应商范围限定为兆维以及ChemGenes、Ajinomoto OmniChem等西方原有厂商。

---
