## 9.1 国家药监局2026年2月发布的指导原则是全球首个针对化学合成寡核苷酸的国家级最终监管框架

药品审评中心（CDE）于2026年2月24日发布2026年第21号通告，正式颁布《化学合成寡核苷酸药物（创新药）药学研究技术指导原则（试行）》，自发布之日起施行 [src_B18]。"试行"标识意味着即时生效的临时实施，而非征求意见阶段。该指导原则草案于2025年9月8日至10月8日公开征求意见 [src_J04]；最终版本是所有新提交国家药品监督管理局（NMPA）申报材料的现行标准。

截至2026年4月，FDA和欧洲药品管理局（EMA）均未发布同等效力的最终指导原则。EMA起草的《寡核苷酸开发与生产指南》（EMA/CHMP/CVMP/QWP/262313/2024）已于2025年1月结束公开咨询，但尚未定稿 [src_J05]。NMPA的先发优势意义重大：国内申办方和合同开发与生产组织（CDMO）可依据明确标准校准CMC申报材料，而无需推断FDA实践，从而降低国内申报项目的开发周期风险。

该指导原则将杂质划分为四类，并规定了分级资质要求 [src_J04]：

- **第I类**：与主要代谢产物结构相同的杂质（末端截短产物、双链原料药中的单链过量）——无需安全性资质评估。
- **第II类**：天然核酸结构元素（如磷酸二酯接头替代硫代磷酸酯）——即使超出阈值也无需资质评估。
- **第III类**：序列变体（n-1/n+1内部缺失、碱基替换）——需进行归因研究；超过1.5%时须进行安全性评估。
- **第IV类**：非天然结构元素（无碱基杂质、接头加合物）——优先进行工艺优化；超过1.5%时须进行安全性评估。

对于双靶点构建体，杂质鉴定范围翻倍：第III类管控须对每条靶向链独立执行，且生成最终双链体的退火步骤需在变性条件下进行验证，以定量残余单链过量。该指导原则要求建立三层杂质控制策略——正义链中间体质量标准、反义链中间体质量标准及最终双链体质量标准——与EMA草案第4.3.2节相呼应 [src_J05]。任何化学酶法或酶连接步骤产生的酶源性杂质（宿主细胞蛋白残留、核苷副产物）均须纳入该框架分类管理；提供酶连接服务的供应商须证明相关杂质属于第I类或第II类，而非第III类或第IV类，以规避资质合规负担。

《生物安全法案》（BIOSECURE Act）进一步强化了这一优势：通过NMPA框架审核的中国CDMO，可有力证明其已具备服务国内增速最快IND申报群体的监管就绪能力 [src_D14]。
