v0.6-wip: Python-based Phase 4 translation pipeline

架构变更：把 dr-translator 从 opencode agent 降级为 Python 脚本编排下的 LLM 调用。根本原因是 agent 一次性处理 19k 英文词整文，单次 output token 接近 Sonnet 4.6 上限（~32k），多次重跑都卡在同一个坑里——问题是架构本身，不是 prompt。新架构： scripts/lib/zenmux_client.py HTTP 客户端，指数退避重试、token 统计 JSONL 日志、secrets.env 自动加载 scripts/lib/markdown_chunker.py 按 H1/H2 切块，稳定 anchor ID（order+title sha1），支持合并/统计 scripts/prompts/translate_system.txt 英译中 prompt，用自定义 <<<TRANSLATION>>> 分隔符格式（规避 Markdown-in-JSON 问题） scripts/prompts/polish_system.txt 中文润色 prompt（留给下一步 polish.py） scripts/translate.py 主入口：章节级切块 → 逐块翻译 → 拼接关键设计： - 0 依赖 LLM 遵从性：Python 控制切块/循环/重试，LLM 只做单块翻译 - 断点续传：每块翻译完立即写 phase4/zh_chunks/<order>-<anchor>.md - 术语表累积：每块的 glossary_patch 合并回 phase4/glossary.json - 失败隔离：单块失败不影响其他块，重跑只补缺 - 调试友好：--only N,M / --limit K / --force 实测（dual-target-rnai-pipeline-2026）： - 63 块全部成功，17 分钟，$1.70 - 33,441 中文字（符合"研究类 ≥30,000 字"硬标准） - 310 条双语术语 - 翻译质量：接近母语咨询分析师写作下一步：polish.py（按 H2 section 润色）、merge_chapters.py（从 phase2/drafts 合并生成 final_en.md）、重构 dr-editor-in-chief 调度脚本、更新 /dr-finalize。 Co-authored-by: User <human>
2026-04-22 10:43:43 +08:00
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+## 2.3 二价与分支骨架使核酸酶图谱质控成为强制要求——单靶点路线从不面临这一成本
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+迄今发表的对该设计范式（design paradigm）最为深入的机制性描述来自src_A06（Nucleic Acids Research 2024，PMID 38187561）：Khvorova/UMass团队构建了一种线性二价分支构建体（di-valent branched construct），将靶向MutS同源物3（MSH3）和亨廷顿蛋白（HTT）的两条不同双链体的正义链，通过标准合成仪上的商业化偶联试剂共价连接。在小鼠中枢神经系统中，该构建体经单次脑室内注射后无需脂质载体，可维持对两个靶点≥2个月的持续沉默，效力与两种独立单靶点二价siRNA的混合物相当[src_A06]。另一对靶点组合（APOE + JAK1）进一步证实该框架可在不同靶点组合间灵活编程[src_A06]。
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+在肝脏肿瘤应用方面，src_A09报道了一种在大肠杆菌中生物合成的分支多siRNA（GT-multi-siRNA，靶向GP73与hTERT）。该树枝状分支结构无需专用递送载体即可进入Hep3B细胞，单次注射后两周内即可抑制肿瘤生长[src_A09]。生物合成路线可规避单体多样性带来的成本，但会引入批次间序列保真度的挑战，而化学固相合成（solid-phase synthesis）在这方面天然更具优势。
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+两类构建体共同指向一个关键工艺含义：分支连接点——两条siRNA双链体通过共享正义链连接共价相连之处——形成了一种非标准结构元件，仅凭双链体层面的质谱分析无法确认其完整性。因此，核酸酶P1（在单链区域产生3'-磷酸末端切割）和核糖核酸酶T1（RNase T1，在单链G残基处切割）的图谱分析对这类构建体而言并非补充手段，而是强制要求——它是确认连接点完整性及正确定位的主要分析路径[src_C14]。这是第一类使质控酶从可选表征工具升格为强制放行试剂的设计类别。
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+**工艺特征（Process signature）**：增加3–5个步骤，增加0–1种特殊单体，核酸酶P1 + 核糖核酸酶T1图谱分析为强制要求，每条链GalNAc价数为2–3。
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