## 9.2 FDA尚无专门的寡核苷酸CMC指南，但其积累的监管信号所设定的标准已远超现行公开规则

截至2026年4月，FDA/CDER尚未发布任何针对合成寡核苷酸原料药化学、生产与控制（CMC）的通用指南文件[src_J01]。FDA/CDER在2022年SBIA演讲中明确指出："目前既无ICH监管指南，也无FDA通用CMC指南"涵盖寡核苷酸领域；与此同时，该演讲也表明，审评层面的实际操作标准已是基于高分辨质谱（HRMS）对同质量数缺失序列的分辨——即区分名义质量相同、但质量差仅为0.004 Da的n-U与n-C变体[src_J01]。首个寡核苷酸产品专项指南（PSG）于2022年2月针对诺西那生钠发布。

对于双靶点siRNA而言，上述空白带来的挑战更为复杂。携带两个功能性双链体的构建体，须同时证明两条靶向链的序列一致性、两个双链体各自的双链完整性，以及两条不同反义链之间不存在跨链异源双链体（hetero-duplex）形成。CDER仿制药办公室已承认，双靶点构建体的"API同一性"缺乏既定监管定义——该概念本身预设的是单一靶向序列[src_J01]。申办方应为每条链的全链级杂质表征及跨链杂质控制预留充足资源，并预判FDA将对每条链独立适用HRMS同质量数分辨要求。

FDA于2024年11月发布的非临床指南草案明确要求对寡核苷酸产品的"正义链和反义链"分别进行评估[src_J06]。这一药理学指南对CMC预期具有直接影响：若两条链须在非临床研究中单独评估，则在原料药申报文件中亦须对两条链分别进行规格设定与质量控制。2020至2024年间，CMC缺陷占FDA完全答复函（CRL）的74%[src_J07]——对于双靶点siRNA而言，这一风险敞口只会更高。