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第四章 — 固相合成仍是主流，但竞争优势正向液相合成与酶连接转移
固相亚磷酰胺合成（Solid-Phase Oligonucleotide Synthesis, SPOS）是迄今所有已获批GalNAc-siRNA药物的生产方式，也是2'修饰治疗性寡核苷酸领域唯一具有明确GMP先例的技术路线。然而，三股汇聚的趋势正在侵蚀其在双靶点构建体领域的主导地位：链长超过约40个核苷酸后，SPOS的累积收率急剧下降；味之素（Ajinomoto）的AJIPHASE®液相平台已跨入商业规模FDA批准药物的生产；Codexis的ECO Synthesis平台于2025年完成了经验证的3 kg临床级siRNA批次生产，三家头部合同开发与生产组织（Contract Development and Manufacturing Organization, CDMO）已在各自设施内完成工艺转移验证 [src_B11, src_B12, src_B15]。对于服务双靶点管线的供应商而言，战略问题已不再是"是否采用替代方案"，而是"哪种替代方案适配哪类构建体，以及在何时切入"。