kaiandUser <human>
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架构变更：把 dr-translator 从 opencode agent 降级为 Python 脚本编排下的 LLM
调用。根本原因是 agent 一次性处理 19k 英文词整文，单次 output token 接近
Sonnet 4.6 上限（~32k），多次重跑都卡在同一个坑里——问题是架构本身，不是
prompt。
新架构：
scripts/lib/zenmux_client.py HTTP 客户端，指数退避重试、token 统计
JSONL 日志、secrets.env 自动加载
scripts/lib/markdown_chunker.py 按 H1/H2 切块，稳定 anchor ID（order+title
sha1），支持合并/统计
scripts/prompts/translate_system.txt 英译中 prompt，用自定义 <<<TRANSLATION>>>
分隔符格式（规避 Markdown-in-JSON 问题）
scripts/prompts/polish_system.txt 中文润色 prompt（留给下一步 polish.py）
scripts/translate.py 主入口：章节级切块 → 逐块翻译 → 拼接
关键设计：
- 0 依赖 LLM 遵从性：Python 控制切块/循环/重试，LLM 只做单块翻译
- 断点续传：每块翻译完立即写 phase4/zh_chunks/<order>-<anchor>.md
- 术语表累积：每块的 glossary_patch 合并回 phase4/glossary.json
- 失败隔离：单块失败不影响其他块，重跑只补缺
- 调试友好：--only N,M / --limit K / --force
实测（dual-target-rnai-pipeline-2026）：
- 63 块全部成功，17 分钟，$1.70
- 33,441 中文字（符合"研究类 ≥30,000 字"硬标准）
- 310 条双语术语
- 翻译质量：接近母语咨询分析师写作
下一步：polish.py（按 H2 section 润色）、merge_chapters.py（从 phase2/drafts
合并生成 final_en.md）、重构 dr-editor-in-chief 调度脚本、更新 /dr-finalize。
Co-authored-by: User <human>
2.2 KiB
9.3 ICH Q3D铜含量合规计算仅在工艺充分优化后方可达标——Q13另增连续制造文件层要求
ICH Q3D(R2)于2022年4月定稿，将铜列为第3类（口服毒性低，但需进行肠外给药风险评估）[src_J02]。表A.2.1规定铜的肠外给药允许日暴露量（PDE）为300 µg/day，口服PDE为3,000 µg/day。注：第5章曾引用30 µg/day作为铜的肠外给药PDE——该数值实为吸入途径PDE（铜吸入PDE = 30 µg/day）；根据Q3D(R2)官方表格，正确的肠外给药值为300 µg/day [src_J02]。
以GalNAc-siRNA皮下注射100 mg、每90天给药一次为例，日等效剂量约为1,111 µg/day。100 mg剂量中铜的允许浓度为300 ÷ 1,111 × 10⁶ = 270 ppm。药用级铜催化叠氮-炔烃环加成（CuAAC）工艺经螯合清除后，铜残留通常在50–500 ppm之间；经充分优化的螯合清除工艺可稳定达到<50 ppm [src_C15]，单簇产品可安全控制在270 ppm以下。若双靶点构建体需经历两轮序贯CuAAC反应，清除前铜负载量将翻倍，压缩合规余量。
ICH Q3D(R2) §3.3允许针对间歇给药提供毒代动力学亚因子论证——铜的血浆半衰期数据可将Q3M或Q6M给药方案的有效肠外给药阈值提升至300 µg/day以上，但申办方须提供药代动力学建模及ICP-MS分析验证作为支持性文件 [src_J02]。这正是应变促进叠氮–炔烃环加成（SPAAC）和酶法糖基转移路线日益受到青睐的原因：两者从根本上消除了铜的合规顾虑，转而面对宿主细胞蛋白（Host-Cell Protein）和内毒素控制挑战——而这些问题在成熟的生物分析框架下更易处理。
ICH Q13于2022年11月16日正式采纳，适用于化学实体和治疗性蛋白原料药的连续制造，并声明其原则"亦可适用于其他生物/生物技术实体" [src_J03]。酶连接（enzymatic ligation）流动反应器——即固定化连接酶填充床配合底物连续进料——与Q13的核心定义高度契合。采用流动酶法合成的申办方须满足Q13关于批次定义、物料转移及扰动检测的要求。欧洲药品管理局（EMA）草案§4.2.2明确指出："当拟采用连续制造方式时，应参照ICH Q13关于制造工艺描述的相关要求" [src_J05]。